Kategorija

Popularni Postovi

1 Ciroza
Dyskinezija žučnih kanala, simptomi i režim liječenja kod odraslih osoba
2 Giardia
Hepatomegalija kod djeteta
3 Proizvodi
Ono što jetre voli ljudsku jetru i kako ga vratiti
Glavni // Žutica

Autoimuni hepatitis


Autoimuni hepatitis - kronična upalna bolest imunološkog progresivna posredovane jetre, koji je karakteriziran prisustvom specifičnih antitijela, povišene razine gama globulin i izrazitim pozitivnim odgovorom na terapiju imunosupresiva.

Prvi put, 1950. J. Waldenstrom opisuje brzo napredovanje hepatitisa s ishodom ciroze jetre (kod mladih žena). Bolest je popraćena žuticom, povišenim razinama gama globulina u serumu, povredom menstrualnog funkcioniranja te je bila prikladna za terapiju adrenokortikotropnim hormonom. Na temelju antinuklearnih antitijela (ANA) pronađenih u krvi, karakterističan za crvenu lupus (lupus), 1956. godine bolest je nazvana "lupoidni hepatitis"; pojam "autoimuni hepatitis" uveden je gotovo 10 godina kasnije, 1965.

Kao što je u prvom desetljeću nakon što je autoimuni hepatitis je opisano za prvi put, što je više uobičajeno dijagnosticira kod mladih žena, do sada sačuvan pogrešnu predodžbu da je bolest mladih. Naime, prosječna dob pacijenata - 40-45 godina, s obzirom na dva pika s incidencijom: u dobi od 10 i 30 godina, a između 50 i 70 godina između Znakovito je da je nakon 50 godina autoimunog hepatitisa će debitirati u dva puta veću vjerojatnost od 30,

Učestalost bolesti je iznimno niska (iako je to jedan od najvažnijih studirao u strukturi autoimune bolesti) i znatno se razlikuje od zemlje do zemlje: među europske populacije prevalencija autoimunog hepatitisa je 0,1-1,9 slučaja na 100 000, i, na primjer, u Japanu - svega 0,01-0,08 na 100 000 stanovnika godišnje. Incidencija među različitim spolovima također je vrlo različita: omjer bolesnih žena i muškaraca u Europi je 4: 1, u Južnoj Americi - 4,7: 1, u Japanu - 10: 1.

Oko 10% pacijenata bolest je asimptomatska i slučajno je nalaz tijekom pregleda iz nekog drugog razloga, u 30% ozbiljnosti oštećenja jetre ne odgovara subjektivnim senzacijama.

Uzroci i čimbenici rizika

Glavni supstrat za razvoj progresivnih upalnih i nekrotičnih promjena u jetrenom tkivu je reakcija imunološke autoagresije na vlastite stanice. U krvi bolesnika s autoimunim hepatitisom su neke vrste antitijela, ali najvažnije za razvoj patoloških promjena su autoantitijela na glatke mišiće ili antigladkomyshechnye antitijela (SMA) i antinuclear antitijela (ANA).

Djelovanje SMA protutijela usmjereno je protiv proteina u strukturi najmanjih struktura glatkih mišićnih stanica, antinuklearna protutijela rade protiv nuklearne DNA i proteina staničnih jezgri.

Uzročni faktori koji pokreću lanac autoimunih reakcija nisu pouzdani.

Mogući gubitak od provokatora sposobnosti imunološkog sustava da razlikuje između „- još je” smatra jedan broj virusa s hepatotropni djelovanja nekih bakterija, aktivni metaboliti i toksičnih lijekova, genetska predispozicija:

  • virusi hepatitisa A, B, C, D;
  • Epsteinovi virusi - Barr, ospice, HIV (retrovirus);
  • Herpes simplex virus (jednostavan);
  • interferoni;
  • Vi-antigen salmonele Vi;
  • gljivice kvasca;
  • prijevoz alela (strukturne varijante gena) HLA DR B1 * 0301 ili HLA DR B1 * 0401;
  • Metildopa, Oxyphenisatin, Nitrofurtoin, Minocycline, Diclofenac, Propylthiouracil, Isoniazid i drugi lijekovi.

Oblici bolesti

Postoje 3 vrste autoimunih hepatitisa:

  1. Pojavljuje se u oko 80% slučajeva, češće kod žena. Naznačen klasični klinički (lupoid hepatitis) i prisutnost SMA-analizatora antitijela imuni popratna patologija u drugim organima (autoimuni tiroiditis, ulcerativni kolitis, dijabetes, i dr.), Opušten turbulentno prolaz bez kliničkih manifestacija.
  2. Ima maligni tečaj, nepovoljnu prognozu (u trenutku dijagnoze ciroze otkrivena je već u 40-70% pacijenata), a češće se razvija kod žena. Karakterizirana prisutnošću u krvi protutijela LKM-1 u citokrom P450, antitijela LC-1. Extrahepatske imunološke manifestacije su izraženije nego u tipu I.
  3. Kliničke manifestacije slične su onima hepatitisa tipa I, glavna značajka razlikovanja je otkrivanje antitijela SLA / LP na topljivi antigen jetre.

Trenutno je ispitivanje postojanja autoimunog hepatitisa tipa III; predlaže se da ga ne uzme u obzir kao neovisni oblik, već kao poseban slučaj bolesti I. vrste.

Pacijenti s autoimunim hepatitisom trebaju cjeloživotnu terapiju, jer se u većini slučajeva bolest ponavlja.

Podjela autoimunih hepatitisa u tipove nema značajan klinički značaj, što predstavlja veći znanstveni interes, jer ne podrazumijeva promjene u planu dijagnostičkih mjera i taktika liječenja.

simptomi

Manifestacije bolesti su nespecifične: ne postoji niti jedan znak koji omogućuje jedinstveno klasificiranje kao simptom autoimunog hepatitisa.

Autoimuni hepatitis počinje, obično postupno, s takvim uobičajenim simptomima (iznenadni debi nastaje u 25-30% slučajeva):

  • nezadovoljavajuće opće stanje zdravlja;
  • smanjenje tolerancije na uobičajena fizička opterećenja;
  • pospanost;
  • brz umor;
  • težina i osjećaj pucanja u pravom hipohondriju;
  • prolazno ili trajno cisterijsko bojenje kože i sclera;
  • tamna boja urina (boja piva);
  • epizoda povećanja tjelesne temperature;
  • smanjenje ili ukupno odsustvo apetita;
  • bol u mišićima i zglobovima;
  • poremećaji menstrualnog ciklusa kod žena (sve do potpunog prestanka menstruacije);
  • grč spontane tahikardije;
  • svrbež;
  • crvenilo dlanova;
  • točkaste krvarenje, vaskularne klica na koži.

Autoimuni hepatitis je sustavna bolest u kojoj je pogođen niz unutarnjih organa. Extrahepatske imunološke manifestacije povezane s hepatitisom otkrivene su u oko polovici pacijenata i najčešće su zastupljene slijedećim bolestima i stanjima:

  • reumatoidni artritis;
  • autoimuni tiroiditis;
  • Sjogrenov sindrom;
  • sistemski lupus eritematosus;
  • hemolitička anemija;
  • autoimune trombocitopenije;
  • reumatski vaskulitis;
  • fibroza alveolitis;
  • Raynaudov sindrom;
  • vitiligo;
  • alopecije;
  • crveni plosnati lišaj;
  • bronhijalna astma;
  • fokalna skleroderma;
  • CREST-sindrom;
  • preklapaju sindrom;
  • polimiozitis;
  • diabetes mellitus ovisan o inzulinu.

Oko 10% pacijenata bolest je asimptomatska i slučajno je nalaz tijekom pregleda iz nekog drugog razloga, u 30% ozbiljnosti oštećenja jetre ne odgovara subjektivnim senzacijama.

dijagnostika

Da bi se potvrdila dijagnoza "autoimunog hepatitisa" provodi se iscrpan pregled pacijenta.

Manifestacije bolesti su nespecifične: ne postoji niti jedan znak koji omogućuje jedinstveno klasificiranje kao simptom autoimunog hepatitisa.

Prije svega potrebno je potvrditi odsutnost transfuzije krvi i zloupotrebe alkohola u povijesti i isključiti druge bolesti jetre, žuči i žučnog kanala (hepatobiliarna zona), kao što su:

  • virusni hepatitis (prvenstveno B i C);
  • Wilsonova bolest;
  • nedostatak alfa-1-antitripsina;
  • hemokromatoza;
  • lijekovi (toksični) hepatitis;
  • primarni sklerozirajući kolangitis;
  • primarne bilijarne ciroze.

Laboratorijske dijagnostičke metode:

  • postavljanje razine serumskog gama globulina ili imunoglobulina G (IgG) (povećanje za najmanje 1,5 puta);
  • detekcija serumskih antinuklearna antitijela (ANA), anti-glatkih mišića (SMA), jetre bubrega mikrosomska antitijela (LKM-1), antitijela na jetru topivog antigena (SLA / LP), u asialoglycoprotein receptora (ASGPR), aktin antitijela (AAA ), ANCA, LKM-2 LKM-3, AMA (titar u odrasloj ≥ 1:88, kod djece ≥ 1:40);
  • određivanje razine transaminaza ALT i AST krvi (povećana).
  • Ultrazvuk trbušne šupljine;
  • snimanje računala i magnetske rezonancije;
  • biopsija probijanja nakon čega slijedi histološki pregled uzoraka biopsije.

liječenje

Glavna metoda terapije autoimunog hepatitisa je imunosupresivna terapija glukokortikosteroidima ili njihovu kombinaciju s citostaticima. S pozitivnim odgovorom na liječenje u tijeku lijekovi se mogu povući prije 1-2 godine. Treba napomenuti da nakon uzimanja lijeka 80-90% pacijenata pokazuje ponovljenu aktivaciju simptoma bolesti.

Unatoč činjenici da je većina bolesnika ima pozitivan trend u pozadini terapije, oko 20% su otporne na imunosupresivna sredstva. Približno 10% pacijenata imalo obustaviti liječenje zbog razvoja komplikacije (erozije i ulceracije sluznice želuca i duodenumu, sekundarne infektivne komplikacije, sindrom hipofize -, Cushingov sindrom, gojaznost, osteoporoza, hipertenzija, supresija koštane srži, i drugi).

U složenom tretmanu, stopa preživljavanja od 20 godina prelazi 80%, pri čemu dekompenzacija procesa smanjuje se na 10%.

Osim terapije lijekom, izvodi vantjelesnog hemocorrection (volumni Plazmafereza, krioaferez) koja može rezultata liječenja: regres kliničkih simptoma, smanjene serumske koncentracije gama-globulin i titra protutijela.

Ako je učinak farmakoterapije i hemokorekcije odsutan tijekom 4 godine, označena je transplantacija jetre.

Moguće komplikacije i posljedice

Komplikacije autoimunog hepatitisa mogu biti:

  • razvoj nuspojava terapije, kada promjena u omjeru "rizik - korist" dodatno liječi neprikladnim;
  • hepatična encefalopatija;
  • ascites;
  • krvarenje iz varikoznih vena jednjaka;
  • ciroza jetre;
  • zatajenje jetrenih stanica.

pogled

Kod netretiranog autoimunog hepatitisa, preživljavanje od 5 godina je 50%, 10-godišnji preživljavanje je 10%.

Nakon 3 godine aktivnog liječenja, laboratorijska i instrumentalno potvrđena remisija postignuta je u 87% pacijenata. Najveći problem je reaktivacija autoimunih procesa, koja se u 50% bolesnika gleda pola godine i 70% nakon 3 godine od kraja liječenja. Nakon postizanja remisije bez liječenja održavanja, može se održavati samo u 17% bolesnika.

U složenom tretmanu, stopa preživljavanja od 20 godina prelazi 80%, pri čemu dekompenzacija procesa smanjuje se na 10%.

Ti podaci opravdavaju nužnost cjeloživotne terapije. Ako pacijent inzistira na prestanku liječenja, potrebno je praćenje svake 3 mjeseca.

Autoimuni hepatitis, liječenje, simptomi, uzroci, simptomi

Postoje tri vrste autoimunih hepatitisa: I, II i III.

Autoimuni hepatitis tip I

Ja tip (lupoid hepatitis) je najrašireniji. Većina bolesnika (78%) je žena, potomci domorodaca Sjeverne Europe. U većini slučajeva (40%) bolest počinje akutno, a dio pacijenata razvija fulminantni hepatitis. Još 25% pacijenata traži liječničku pomoć u fazi ciroze jetre, što ukazuje na tjeskobnu asimptomatsku napredak bolesti.

Prevalencija autoimunog hepatitisa tipa I je oko 17 na 100 000 stanovnika. Udio autoimunog hepatitisa čini 11-23% svih slučajeva kroničnog hepatitisa.

Simptomi i znakovi. Najčešći simptomi su slabost i umor. U pravilu, postoji porast jetre i žutice.

Laboratorijsko istraživanje. Aktivnost serumskih aminotransferaza obično se povećava redoslijedom veličine. Aktivnost AC često se povećava, ali ne više od dva puta. Karakteristična je i hipergammaglobulinemija (50-100 g / l), uglavnom zbog IgG.

U histološkom pregledu biopsija jetre pokazuje umjerenu ili tešku korak nekroza u odsutnosti oštećenja žučnog kanala, granuloma ili izraženih promjena koje omogućuju sumnju na drugu bolest jetre. Može se otkriti plazma stanice i pseudo-željezne strukture ("rozete").

Autoimuni hepatitis tip II

U većini slučajeva razvija se u djetinjstvu, ali se također javlja kod odraslih, a u tom je slučaju češće praćena i drugim autoimunim bolestima. Često se bolest razvija oštro, ponekad čak iu obliku fulminantnog hepatitisa i brzo napreduje do ciroze jetre.

Autoimuni hepatitis tip III

Autoimuni hepatitis tipa III vjerojatno je varijanta autoimunog hepatitisa tipa I, a ne zasebna bolest.

Međutim, u 30% slučajeva kod tih bolesnika mogu se otkriti antitijela na glatke mišiće i antitijela na membrane hepatocita, reumatoidni čimbenik, antitirusna protutijela, protutijela na mitohondrije.

Ostali pokazatelji

U bolesnika s autoimunog hepatitisa gotovo uvijek detekciju protutijela specifičnih frakcija lipoproteina u jetri (lipoproteina jetre) i specifični za jedan od njegovih sastavnih dijelova, asialoglikoproteidov receptora. Ta protutijela nalaze se u brojnim kroničnim bolestima jetre, prvenstveno povezanim s imunosnim poremećajima i popraćenom upalom u periportalnom području. Titar antitijela na specifične lipoproteina frakcije i jetre receptora asialoglikoproteidov izravno proporcionalna težini hepatitisa prema histologije i promjena s imuno supresivna terapija-.

Granica između autoimunog hepatitisa i primarne bilijarne ciroze nije uvijek lako provesti. Opisana je preklapanja histoloških, kliničkih i imunoloških značajki tih bolesti. U nekih mladih pacijenata autoimuni hepatitis može napredovati s razvojem sklerozirajućeg kolangitisa. U pravilu, autoimuni hepatitis polako napreduje. Međutim, u nekim slučajevima može doći do oštrog pogoršanja, što može dovesti do iznenadne smrti.

Uzroci autoimunog hepatitisa

Etiologija autoimunog hepatitisa, koja je razvoj upalnih i nekrotičnih procesa u jetri, nepoznata je.

Simptomi i znakovi autoimunog hepatitisa

Postoje dva vala morbiditeta, uzimajući u obzir dob od 10-30 godina nakon 40 godina. Mlade žene često pate, ali bolest se bilježi u svim skupinama.

Do 40% slučajeva počinje s prikazom akutnog hepatitisa, ali se rijetko pojavljuje akutno zatajenje jetre. U pravilu se pojavljuju i rastu žutica, slabost, umor, bol u trbuhu i groznica. U 30-80% pacijenata, već je formirana ciroza u vrijeme pojave simptoma.

Prije uporabe imunosupresivne terapije, smrtnost od 3-5 godina bila je 50%. Ako uz pomoć takve terapije održava remisiju, tada u prisutnosti ciroze 10-godišnja stopa preživljavanja doseže 90%.

Uvijek postoji mogućnost dodatnih sindroma. Na primjer, 8% bolesnika s kliničkom slikom autoimunog hepatitisa pokazuju mitohondrijske antitijela i kolangitis, što ukazuje na razvoj istovremeno s hepatitisom B ciroze, te u 6% slučajeva znakova lezije od bilijarnog stabla upućuju na primarni sklerozirajući kolangitis. Anti-LKMI protutijela nalaze se u 2-5% bolesnika s HCV infekcijom.

Ispitivanje autoimunog hepatitisa

Da bi se ustanovila točna dijagnoza, potrebno je identificirati cirkulirajuće autoantitijela u titru iznad 1:80; viška normalnog IgG sadržaja, isključuju druge uzroke bolesti.

U onim slučajevima gdje se ne mogu kombinirati svi klasični kriteriji za autoimuni hepatitis, koriste se standardizirani sustavi bodovanja, uključujući odgovarajuće kliničke, laboratorijske i histološke parametre.

Za autoimuni hepatitis, povećanje aktivnosti transaminaza (ACT i ALT) je 1,5 puta veće od gornje granice norme za više od 6 mjeseci. Djelovanje ALT-a> 1000 U / l rijetko se otkriva (treba napomenuti da je ALT aktivnost> 1000 U / l karakteristična za oštećenje jetre kao posljedica lijekova, virusnih oštećenja i ishemije).

Ovisno o rezultatima serološkog pregleda razlikuju se tri vrste bolesti:

  • Tip 1. Prvi tip uključuje 80% slučajeva, od tih bolesnika, 70% su žene mlađe od 40 godina. U bolesnika otkrivena su antinuklearna antitijela i / ili protutijela na glatke mišićne stanice. U 97% slučajeva povećava se koncentracija IgG. Bolest dobro reagira na imunosupresivnu terapiju u 80% bolesnika, ali 25% ima cirozu već u vrijeme dijagnoze.
  • Tip 2. Vrlo rijetka opcija za SAD, u Europi to može predstavljati 20% slučajeva. Obično je dijagnoza uspostavljena kod djece. Pacijenti su istodobno dijagnosticirani anti-LKMI i anti-LC antitijela, ali antinuklearna antitijela i protutijela na glatke mišićne stanice su obično odsutna. Hepatitis je karakteriziran progresivnim tečajem i slabo reagira na imunosupresivnu terapiju.
  • Tip 3. Klinička slika bolesti je kao kod tipa 1, ali antinuklearna antitijela, antitijela na stanice glatkih mišića i anti-LKMI ne pokazuju međutim imaju protutijela na topljivi antigena jetre (anti-SLA).

Za autoimunog hepatitisa karakteriziran značajnog porasta transaminaza aktivnosti (2,000 malo ispod jedinice), ponekad se diže do nekoliko tisuća, jedinica za detekciju antitijela na glatkih mišića i miocite antinuklearna antitijela, povećana IgG (poliklonalnih). Normalno, sadržaj globulina u krvi ne prelazi 35 g / l. Povećanje globulina od više od 45 g / l uvijek bi trebalo povećati sumnju da pacijent ima autoimuni hepatitis.

Dijagnoza se potvrđuje biopsijom jetre. Liječenje: azatioprin i glukokortikoidi (1 mg / kg) davani pacijentima koji privremeno drži hormonska terapija je kontraindicirana u vezi s sumnja hepatitisa sve dok se nije isključeno hepatitis (negativni za HBsAg). Ako je ova terapija neučinkovita, mladi bolesnici (mlađi od 30 godina) trebaju biti sumnjičeni za Wilsonovu bolest.

Biopsija jetre

Bolest je karakterizirana periportalnim i lobularnim upalnim promjenama. Ipak, nema patognomoničnih znakova autoimunog hepatitisa. Prognoza se određuje po težini histoloških promjena (upala) i stadija (fibroza): otkrivanje mostova i multilobularne nekroze, ciroza uzrokuje manje optimističnu prognozu. Odredite šanse da će remisija bez liječenja dugo trajati, pomoći rezultatima ponovljenih biopsija na pozadini tekuće terapije.

Liječenje autoimunog hepatitisa

Prije toga, autoimuni hepatitis dijagnosticiran je histološkim pregledom u kasnoj fazi, kada je bolest napredovala i 4-5 godina rezultirala je smrću. Danas većina pacijenata spada u polje gledišta liječnika puno ranije, prije razvoja ciroze jetre. Stope smrtnosti kod kontrolnih skupina bolesnika i velike kontrolirane studije ukazuju da bez liječenja više od polovice pacijenata umre u roku od 3-5 godina. Akumulirani značajni dokazi da imunosupresivna terapija, uključujući glukokortikoide, dovodi do smanjenja smrtnosti. Liječenje je usmjereno na suzbijanje upale, smanjenje težine fibroze i sprečavanje napredovanja kroničnog hepatitisa razvojem ciroze jetre.

glukokortikoidi

Prednizon i prednisolon su jednako djelotvorni. Oni su propisani za 2-4 tjedna. Ako je vidljiv rezultat, doza glukokortikoida smanjuje se svaka 2 tjedna, vodeći ga aktivnost AST i ALT. Nakon postizanja remisije, neki pacijenti imaju dovoljno niske doze održavanja glukokortikoida, a samo uz potpuno povlačenje lijeka je relaps. U većini slučajeva (oko 75%) potrebno je cjeloživotno liječenje. U razdoblju oporavka možete pokušati otkazati glukokortikoide. U slučaju relapsa, liječenje treba odmah nastaviti i nastaviti tijekom cijelog života. Dugotrajno liječenje glukokortikoidima povezano je s rizikom osteoporoze i fraktura kompresije kralježnice. Pacijenti su prikazani redovita tjelovježba, kalcij u kombinaciji s vitaminom D i difosfonatima. Glukokortikoidi imaju dobro proučavana, predvidiva, nuspojava ovisna o dozi: arterijska hipertenzija, katarakta, diabetes mellitus, osteoporoza, predispozicija za različite infekcije i dobivanje na težini. Većina tih nuspojava uklanja se ako doza lijekova ne prelazi 10-15 mg / dan.

Azatioprin i merkaptopurin

Korištenje azatioprina omogućuje postizanje remisije s nižim dozama glukokortikoida.

Azatioprin u dozi od 2 mg / kg primijenjen istodobno s glukokortikoidima. Sam po sebi, to ne dovodi do remisije, ali u nekim je slučajevima dovoljno zadržati remisiju. Kada se postigne remisija, doza azatioprina može se smanjiti na 50-75 mg. Merkaptopurin je aktivni metabolit azatioprina, ali u liječenju autoimunog hepatitisa, ti lijekovi nisu ekvivalentni.

Homozygosity za alel koji kodira neaktivni oblik B-thiopurine metiltransferaze (enzim sudjeluje u metabolizmu azatioprin i merkaptopurin), označen 0,3% populacije, a heterozigotnost (umjerena insuficijencija enzima) y od 11%. U tim se slučajevima intenzivira aktivnost lijekova, kao i njihovi toksični učinci, poput neutropenije i ugnjetavanja hematopoeze. Stoga, prije nego se propisuje azatioprin ili merkaptopmina treba isključiti prisutnost prirođene nedostatak thiopurine-S-Metiltransferazy.

Nuspojave azatioprina i merkaptopurina uključuju mučninu, povraćanje, osip, pankreatitis i citopeniju, što se promatra u manje od 10% slučajeva. Ovi su fenomeni reverzibilni s smanjenom dozom ili ukidanjem lijekova.

Ostali tretmani

S neučinkovitosti glukokortikoida i netolerancije na azatioprin, ciklosporin se koristi u dozi od 5-6 mg / kg.

U malom broju pacijenata su testirani takrolimus, mikofenolska kiselina, tioguanin, sirolimus i budesonid. Rezultati su izmiješani.

Rezultati liječenja

Remisija je postignuta nakon 18 mjeseci u 65% pacijenata, a nakon 3 godine - u 80%. Histološka slika normalizirana je 3-8 mjeseci nakon kliničkog poboljšanja.

Ako se postigne kriterij bonusa, možete pokušati otkazati lijek; ali to je moguće samo u 21% bolesnika. Uz nastavak liječenja, obično je moguće postići remisiju opet, ali kada se zaustavi, ponovno se razvija recidiv.

Oko 10% bolesnika liječenje je nedjelotvorno. U 70% tih pacijenata moguće je postići poboljšanje u primjeni viših doza prednizona ili prednizolona u kombinaciji s azatioprinom. Liječenje se provodi za život. Nakon postizanja remisije, možete pokušati smanjiti dozu lijeka. U liječenju, desetogodišnja stopa preživljavanja je oko 90%. Prisutnost ciroze u biopsiji jetre ne utječe na učinkovitost liječenja - pacijenti bi se trebali liječiti na isti način kao i bolesnici bez ciroze. Karcinom jetrenih stanica razvija se u 0,5% bolesnika s autoimunim hepatitisom, ali samo u prisutnosti ciroze jetre. Ultrazvuk se koristi za otkrivanje mogućeg tumora jednom godišnje.

Transplantacija jetre

S razvojem insuficijencije jetre i neučinkovitosti liječenja, može se provesti transplantacija jetre. Stopa preživljavanja za transplantaciju je 83-92%, a desetogodišnja stopa preživljavanja je 75%. Uz nedovoljnu imunosupresivnu terapiju moguće je povratak hepatitisa. U 3-5% slučajeva nakon transplantacije iz razloga koji nisu povezani s autoimunim hepatitisom, razvija se autoimuni hepatitis de novo - osobito kod djece koja primaju ciklosporin.

Upravljanje bolesnicima s autoimunim hepatitisom

Terapija je propisana ako aktivnost ALT / AST premašuje normu za više od 1,5 puta, koncentracija IgG je 2 puta, a tijekom biopsije otkrivena je umjerena ili teška periportalna hepatitisa. Apsolutna indikacija - stanje kada je aktivnost AST / ALT više od 10 puta veća od normalnog, morfološki snažnog hepatitisa s nekrozom i očitom progresijom bolesti:

  • Glukokortikoidi čine osnovu liječenja. Za 2-4 godine, moguće je postići remisiju u biokemijskim i histološkim parametrima u 80% bolesnika. Dodijelite samo glukokortikoide ili glukokortikoide u kombinaciji s azatioprinom. Početna doza prednizolona je obično 30-50 mg 1 puta dnevno unutar 14 dana. Nadalje, cilj je smanjiti dozu od 5 mg svakih 10 dana do doze održavanja od 5-15 mg na dan ili manje. Ne pokušavajte otkazati lijek prije 2 godine nakon početka terapije, a nakon tog perioda je pitanje podizanja odlučiti na temelju histologiju (bolest pogoršana u 100% slučajeva, ako se tijekom liječenja pokazao znakove ciroze jetre u 20% slučajeva u pozadini "Histološki" oporavak). Čini se da vjerojatnost pogoršanja ne ovisi o odgovoru na terapiju. U 10% pacijenata, unatoč upotrebi glukokortikoida, hepatitis napreduje.
  • Azatioprin. Nema smisla računati na postizanje remisije kada se lijek koristi kao monoterapija. Korisna je kombinacija azatioprina s glukokortikoidima ili njegova uporaba kao terapije održavanja nakon odstranjivanja hormona. Istodobno, remisija i dalje postoji u više od 80% pacijenata od 1-10 godina. Obično u kombinaciji azatioprin se propisuje u dozi od 1-1,5 mg / kg / dan. Doza se povećava na 2-2,5 mg / kg / dan ako se provodi monoterapija nakon postizanja remisije. Djelovanje lijeka ima ozbiljne nuspojave. Prije početka njegove upotrebe, važno je provjeriti aktivnost tiopurin-metil transferaze.
  • Novi imunosupresori. Njihovo istinsko značenje za autoimuni hepatitis nije potpuno razumljivo.
  • Transplantacija jetre. Operaciju se može ponuditi pacijentu s brzim progresivnim tečajem, posebno ako nije postignut značajan učinak u 4 godine konzervativnog liječenja ili u slučaju kada se dekompenzacija funkcija jetre odvija vrlo rano. Stopa preživljavanja od 5 i 10 godina nakon transplantacije doseže 90 i 75%. U transplantaciji se može razviti autoimuni hepatitis, ali rijetko rezultira smrću transplantiranog organa.

Što je autoimuni hepatitis: simptomi, dijagnoza, liječenje, prognozu

Autoimuni hepatitis je kronična progresivna ozljeda jetre koja ima simptome pre-primarne ili opsežnije upalne procese i karakterizira prisutnost specifičnih autoimunih protutijela. Pojavljuje se u svakoj peti odraslih osoba s kroničnim hepatitisom i u 3% djece.

Prema statističkim podacima, ženske osobe često pate od ove vrste hepatitisa mnogo češće od muškaraca. U pravilu, lezija se razvija u djetinjstvu i razdoblju od 30 do 50 godina. Autoimuni hepatitis je bolest koja se brzo napreduje i pretvara se u cirozu ili zatajenje jetre, što može dovesti do smrti.

Uzroci bolesti

Jednostavno rečeno, kronični autoimuni hepatitis je patologija u kojoj imunološki sustav tijela uništava vlastitu jetru. Žlijezde žlijezda se atrofiziraju i zamjenjuju elementima vezivnog tkiva koji ne mogu obavljati potrebne funkcije.

Međunarodna klasifikacija 10. revizije bolesti odnosi se na kroničnu patologiju autoimunog karaktera na odjeljak K75.4 (kod za ICD-10).

Uzroci bolesti još nisu potpuno razjašnjeni. Znanstvenici vjeruju da postoji niz virusa koji mogu izazvati sličan patološki mehanizam. Oni uključuju:

  • human herpes virus;
  • Epstein-Barr virus;
  • virusa koji su uzročnici hepatitisa A, B i C.

Postoji mišljenje da je nasljedna predispozicija također uključena u popis mogućih uzroka bolesti, što se manifestira manjkom imunoregulacije (gubitak osjetljivosti na vlastite antigene).

Trećina pacijenata ima kombinaciju kroničnog autoimunog hepatitisa s drugim autoimunim sindromima:

  • tiroiditis (patologija štitne žlijezde);
  • Gravesova bolest (pretjerana proizvodnja hormona štitnjače);
  • hemolitička anemija (uništavanje imunološkog sustava vlastitih crvenih krvnih stanica);
  • gingivitis (upala desni);
  • 1 vrsta šećerne bolesti (neadekvatna sinteza inzulina iz gušterače, praćena visokom razinom šećera u krvi);
  • glomerulonefritis (upala glomerula bubrega);
  • iritis (upala irisa u oku);
  • Cushingov sindrom (prekomjerna sinteza nadbubrežnih hormona);
  • Sjogrenov sindrom (kombinirana upala žlijezda vanjske sekrecije);
  • neuropatija perifernih živaca (neupalna oštećenja).

oblik

Autoimuni hepatitis kod djece i odraslih podijeljen je u tri glavne vrste. Klasifikacija se temelji na vrsti antitijela koja su određena u krvotoku pacijenta. Obrasci se međusobno razlikuju u svojstvima tečaja, njihov odgovor na trajanje liječenja. Predviđanje patologije također je različito.

Tip I

Karakterizirani su sljedećim pokazateljima:

  • antinuklearna protutijela (+) u 75% pacijenata;
  • antitijela protiv glatkih mišića (+) u 60% pacijenata;
  • antitijela na citoplazmu neutrofila.

Hepatitis se razvija prije dobi većine ili čak tijekom menopauze. Ova vrsta autoimunog hepatitisa dobro reagira na trajanje liječenja. Ako se terapija ne izvodi, komplikacije nastaju već tijekom prvih 2-4 godine.

Tip II

  • prisutnost protutijela usmjerenih protiv enzima jetrenih stanica i epitela bubrežnih tubula u svakom pacijentu;
  • razvija se u školskoj dobi.

Ova vrsta je otpornija na liječenje, postoje relapsi. Razvoj ciroze javlja se nekoliko puta češće nego kod drugih oblika.

Tip III

Uz to je prisustvo u krvotoku pacijenata s antitijelima protiv hepatičnog i hepatijskog pankreatičkog antigena. Također određena dostupnost:

  • reumatoidni faktor;
  • antimiokondrijska protutijela;
  • antitijela citotoksičnih antigena hepatocita.

Mehanizam razvoja

Sudeći prema dostupnim podacima, glavni trenutak u patogenezi kroničnog autoimunog hepatitisa je defekt imunološkog sustava na staničnoj razini, što uzrokuje oštećenje jetrenih stanica.

Hepatociti se mogu podvrgnuti pod utjecajem limfocita (jedne od vrsta leukocitnih stanica), koji imaju povećanu osjetljivost na membrane žlijezda. Paralelno s tim, prevladava stimulacija funkcioniranja T-limfocita koji imaju citotoksični učinak.

U mehanizmu razvoja, uloga brojnih detektabilnih antigena još je nepoznata. Autoimuni hepatitis, ekstrahepatičkom simptomi zbog činjenice da su Imunološki kompleksi koji cirkuliraju u krvi su zadržane u vaskularnom zidu, što je dovelo do razvoja upalne reakcije i oštećenja tkiva.

Simptomi bolesti

Oko 20% pacijenata nema simptome hepatitisa i traži pomoć samo u vrijeme komplikacija. Međutim, postoje slučajevi oštre akutne pojave bolesti u kojima je značajna količina stanica jetre i mozga oštećena (na pozadini toksičnog djelovanja tih tvari koje normalno inaktiviraju jetra).

Kliničke manifestacije i pritužbe bolesnika s autoimunim hepatitisom:

  • oštar pad radne sposobnosti;
  • iterus kože, sluznice, tajne vanjskih žlijezda (na primjer, slinovnice);
  • hipertermija;
  • povećanje slezene, ponekad jetre;
  • sindrom bolova u trbuhu;
  • proširenje limfnih čvorova.

Postoji bol u području zahvaćenih zglobova, patološka nakupina tekućine u zglobovima šupljina, oteklina. Postoji promjena funkcionalnog stanja zglobova.

Kushingoid

To je sindrom hiperkorticizma koji se očituje simptomima koji podsjećaju na znakove pretjerane proizvodnje hormona u adrenalnom korteksu. Pacijenti se žale na prekomjerno povećanje tjelesne mase, izgled svijetlo crvene rumenila na licu, stanjivanje udova.

Tako izgleda bolesnik s sindromom hiperkortisa

Na prednjem trbušnom zidu i stražnjici nastaju šipke (strija koje podsjećaju na trake plavo-ljubičaste boje). Drugi znakovi na područjima najvećeg pritiska, koža je tamnija u boji. Česte manifestacije su akne, osip raznih podrijetla.

Stadij ciroze jetre

To razdoblje karakterizira opsežna oštećenja jetre, kod koje postoji atrofija hepatocita i njihova zamjena kaskljastim vlaknastim tkivom. Liječnik može odrediti prisutnost znakova portalne hipertenzije, koji se očituje povećanim pritiskom u sustavu portalne vene.

Simptomi ovog stanja:

  • povećanje veličine slezene;
  • proširenje žlijezda želuca, rektuma;
  • ascites;
  • erozivni nedostaci mogu se pojaviti na sluznici želuca i crijevnog trakta;
  • oslabljena probava (smanjeni apetit, napadi mučnine i povraćanja, nadutost, bol sindrom).

Postoje dvije vrste autoimunih hepatitisa. U akutnom obliku patologija se brzo razvija i tijekom prvih šest mjeseci ove godine pacijenti već pokazuju znakove hepatitisa.

Ako bolest započne s izvanhepatičnim manifestacijama i visokom tjelesnom temperaturom, to može dovesti do pogrešne dijagnoze. U ovom trenutku vješt stručnjak zadatak je potreba da se razlikovati dijagnozu autoimunog hepatitisa, sistemski eritemski lupus, reumatizma, reumatski artritis, sistemski vaskulitis, sepse.

Dijagnostičke značajke

Dijagnoza autoimunog hepatitisa ima specifičnu osobinu: liječnik ne bi trebao čekati šest mjeseci za dijagnozu, kao i za bilo koju drugu kroničnu oštećenja jetre.

Prije nego što odete na glavni pregled, stručnjak prikuplja povijest života i bolesti. Pojašnjava prisutnost pritužbi u pacijenta, kada postoji ozbiljnost u pravom hipohondrijumu, prisutnost žutice, hipertermije.

Pacijentica izvještava o prisutnosti kroničnih upalnih procesa, nasljednih patologija, loših navika. Navodi se prisutnost dugotrajne uporabe lijekova, kontakt s drugim hepatotoksičnim tvarima.

Prisutnost bolesti potvrdila su sljedeća istraživanja:

  • nedostatak transfuzije krvi, zlouporaba alkoholnih pića i unos otrovnih lijekova u prošlosti;
  • odsutnost markera aktivne infekcije (govorimo o virusima A, B i C);
  • povećani imunoglobulin G;
  • visoki broj transaminaza (ALT, AST) u krvnoj biokemiji;
  • pokazatelji autoimunih hepatitisa bilježe veći broj puta u odnosu na normalnu razinu.

Biopsija jetre punkture

U krvnom testu razjašnjava se prisutnost anemije, povećani broj leukocita i čimbenici zgrušavanja. U biokemiji - razina elektrolita, transaminaza, uree. Također je potrebno provesti analizu fekala za jaja helminths, koprogram.

Od instrumentalnih metoda dijagnoze koristi se biopsija probijanja pogođenog organa. Histološko ispitivanje određuje prisutnost zona nekroze parenhima jetre, kao i limfoidne infiltracije.

Uporaba ultrazvučne dijagnoze, CT i MRI ne daje točne podatke o prisutnosti ili odsutnosti bolesti.

Upravljanje pacijentima

S autoimunim hepatitisom počinje liječenje korekcijom prehrane. Osnovna načela prehrane (pridržavanje tablice 5) temelje se na sljedećim točkama:

  • najmanje 5 obroka dnevno;
  • dnevna kalorija - do 3000 kcal;
  • Kuhanje na paru, prednost se daje štandovima i kuhanim proizvodima;
  • konzistencija hrane treba biti pire, tekuća ili čvrsta;
  • količina soli koju treba smanjiti na 4 grama dnevno, a voda na 1,8 litara.

Dijeta ne smije sadržavati hranu s grubim vlaknima. Dopušteni proizvodi: niske masnoće vrste riba i mesa, povrće u kuhanom ili svježem obliku, voće, žitarice i mliječni proizvodi.

liječenje

Kako liječiti autoimuni hepatitis, reći će liječnik-hepatolog. To je ovaj specijalist koji upravlja pacijentima. Terapija se sastoji u upotrebi glukokortikosteroida (hormonskih lijekova). Njihova učinkovitost je povezana s inhibicijom proizvodnje antitijela.

Liječenje isključivo s tim lijekovima provodi pacijenti s tumorskim procesima ili oni koji imaju oštro smanjenje broja normalno funkcioniranih hepatocita. Predstavnici - Dexametazon, Prednizolon.

Druga klasa lijekova koji su naširoko koristi u liječenju su imunosupresivi. Oni također inhibiraju sintezu protutijela proizvedenih u borbi protiv inozemnih agensa.

Istovremeno davanje dviju skupina lijekova je potrebno, na nagle promjene krvnog tlaka, prisustvo dijabetesa pacijenata s prekomjernom težinom, bolesnika s kožnim patologije, kao i pacijente koji su osteoporoza. Predstavnici lijekova - Ciklosporin, Ecoral, Konsupren.

Prognoza rezultata terapije lijekovima ovisi o nestanku simptoma patologije, normalizaciji biokemijskih parametara testiranja krvi i rezultatima biopsije jetrenih bakterija.

Kirurško liječenje

U teškim slučajevima naznačena je transplantacija jetre. Potrebno je u odsustvu rezultata liječenja lijekovima, a također ovisi o stupnju patologije. Transplantacija se smatra jedinom učinkovitom metodom za suzbijanje bolesti u svakom peti pacijentu.

Učestalost recidiva hepatitisa u transplantaciji varira između 25-40% svih kliničkih slučajeva. Bolesno dijete češće pati od sličnog problema od odraslog pacijenta. U pravilu, dio jetre bliskog rođaka koristi se za transplantaciju.

Prognoza opstanka ovisi o nizu čimbenika:

  • ozbiljnost upalnog procesa;
  • trajna terapija;
  • upotreba transplantata;
  • sekundarna prevencija.

Važno je zapamtiti da nije dopušteno samozavaravanje s kroničnim autoimunim hepatitisom. Samo kvalificirani stručnjak može pružiti potrebnu pomoć i odabrati racionalnu taktiku za upravljanje pacijentom.

Autoimuni hepatitis

Autoimuni hepatitis - kronične progresivne hepatocelularnog oštećenja, periportnom postupak sa znakovima upale ili šire, hipergamaglobulinemijom i prisutnost seruma autoantitijela jetre povezano. Kliničke manifestacije autoimunog hepatitisa uključuju asthenovegetative poremećaja, žutice, desno gornji bol kvadrantu, osip, hepatomegaly i splenomegalija, amenoreje kod žena, ginekomastiju - muškarci. Dijagnoza autoimunog hepatitisa se temelji na detekciji serološki antinuklearna antitijela (ANA), anti-tkiva glatkih mišića (SMA), antitijela na bubrega i jetrenim mikrosomima i sur., Hipergamaglobulinemijom, povećava titar IgG i biopsiju jetre. Osnova za liječenje autoimunog hepatitisa je imunosupresivne terapije glukokortikoidima.

Autoimuni hepatitis

U strukturi kroničnog hepatitisa u gastroenterologiji, autoimunološki oštećenje jetre čini 10-20% slučajeva kod odraslih i 2% kod djece. Žene imaju autoimune hepatitis 8 puta češće od muškaraca. Prvi dobni maksimum incidencije pada na dob do 30 godina, drugi - za razdoblje postmenopauze. Tijek autoimunog hepatitisa ima brzu progresivnu prirodu, u kojoj se prerano razvijaju ciroza jetre, portal hipertenzija i zatajenje jetre koja dovodi do smrti pacijenata.

Uzroci autoimunog hepatitisa

Pitanja etiologije autoimunog hepatitisa nisu adekvatno proučavana. Smatra se da je temelj za razvoj autoimunog hepatitisa je zaplitanja specifičnim antigenima tkivne histokompatibilnosti (HLA alele osobi) - ili DR3 od DR4 detektiranih kod 80-85% pacijenata. Vjerojatno aktiviraju faktora, što je izazvalo autoimunog odgovora kod genetički osjetljivih pojedinaca mogu djelovati virusa, Epstein-Barr, hepatitis (A, B, C), ospice, herpes (HSV-1 i HHV-6), kao i određeni lijekovi (na primjer, interferon ). Više od trećine bolesnika s autoimunim hepatitisom su identificirani i drugih autoimunih sindroma - tireoiditis, Gravesova bolest, sinovitis, ulcerozni kolitis, Sjogrenov bolesti, i drugi.

Osnova patogeneze autoimunog hepatitisa je nedostatak imuno: smanjenje subpopulacija T-supresorskih limfocita, što dovodi do nekontroliranog sinteze B IgG stanica i razaranja membrane stanica jetre - hepatocita izgled karakterističan serumskih antitijela (ANA, SMA, anti-LKM-l).

Vrste autoimunih hepatitisa

Ovisno o formiranim protutijelima, razlikuju se autoimuni hepatitis I (anti-ANA, anti-SMA pozitivan), II (anti-LKM-l pozitivni) i III (anti-SLA pozitivni). Svaki od izoliranih tipova bolesti karakterizira osebujni serološki profil, specifičnosti protoka, odgovor na imunosupresivnu terapiju i prognozu.

Autoimunski tip I hepatitisa javlja se s formiranjem i cirkulacijom antinuklearnih antitijela (ANA) u krvi - u 70-80% pacijenata; antitijela protiv glatkih mišića (SMA) u 50-70% pacijenata; antitijela na citoplazmu neutrofila (pANCA). Autoimuni hepatitis tipa I često se razvija između 10 i 20 godina i nakon 50 godina. Karakterizira dobar odgovor na imunosupresivnu terapiju, mogućnost postizanja stabilne remisije u 20% slučajeva čak i nakon ukidanja kortikosteroida. U odsutnosti liječenja unutar 3 godine nastaje ciroza.

U autoimunim hepatitis tip II, antitijela na mikrosome jetre i bubrega tipa 1 (anti-LKM-1) prisutna su u krvi u 100% bolesnika. Ovaj oblik bolesti se razvija u 10-15% slučajeva autoimunog hepatitisa, uglavnom u djetinjstvu i karakterizira visoka biokemijska aktivnost. Autoimuni hepatitis tip II je otporniji na imunosupresiju; kad se lijek povuče, često se javlja recidiv; ciroza se razvija 2 puta češće nego kod autoimunog hepatitisa tipa I.

U autoimunim hepatitisima tipa III antitijela na topljivi antigen antigena jetre i pankreasa jetre (anti-SLA i anti-LP). Vrlo često, ovaj tip otkriva ASMA, reumatoidni faktor, antimiokondrijska antitijela (AMA), protutijela na antigenima jetrenih membrana (antiLMA).

Za atipičan izvedbama autoimuni hepatitis uključuju poprečne sindromi koji uključuju simptome primarne biliarne ciroze, primarnog skleroznog kolangitisa, kroničnog virusnog hepatitisa.

Simptomi autoimunog hepatitisa

U većini slučajeva, autoimuni hepatitis manifestira se iznenada i u kliničkim manifestacijama se ne razlikuje od akutnog hepatitisa. U početku se javlja ozbiljna slabost, nedostatak apetita, intenzivna žutica, pojava tamnog urina. Zatim, u roku od nekoliko mjeseci, autoimuna hepatitisa odvija se.

Rjeđe je pojava bolesti postupno; u ovom slučaju prevladavaju asthenovegetativni poremećaji, slabost, težina i bol u pravom hipohondrijumu, manja žutica. U nekih bolesnika, autoimuni hepatitis počinje s groznicom i izvanhepatičnim manifestacijama.

Razdoblje razvijanja simptoma autoimunog hepatitisa uključuje izraženu slabost, osjećaj težine i boli u pravom hipohondrijumu, mučninu, pruritus i limfadenopatiju. Za autoimuni hepatitis karakterizira nestabilna, pogoršana tijekom razdoblja pogoršanja žutice, povećanja jetre (hepatomegalija) i slezene (splenomegalija). Trećina žena s autoimunim hepatitisom razvija amenoreju, hirsutizam; dječaci mogu imati ginekomastiju.

Tipične reakcije kože: kapilaritis, eritema, purpura, akna, telangiektazija slična lupusu, na koži lica, vrata i ruku. Tijekom razdoblja pogoršanja autoimunog hepatitisa mogu se primijetiti pojave prolaznih ascitesa.

Sustavne manifestacije autoimunog hepatitisa odnosi ili migraciju relaps artritisa koji utječe na velike zglobove, ali ne dovodi do njihove deformacije. Vrlo često, autoimuni hepatitis javlja u svezi s ulcerativni kolitis, miokarditis, upala pluća, perikarditis, glomerulonefritis, tiroiditis, vitiligo, inzulin-ovisnog dijabetes melitusa, iridociklitis, Sjogrenov sindrom, Cushingov sindrom, fibrozirajuće alveolitis, hemolitička anemija.

Dijagnoza autoimunog hepatitisa

Dijagnostički kriteriji za autoimuni hepatitis su serološki, biokemijski i histološki markeri. Prema međunarodnim kriterijima, moguće je govoriti o autoimuni hepatitis u sljedećim slučajevima:

  • u anamnesti nema transfuzije krvi, primanje hepatotoksičnih lijekova, zlouporabu alkohola;
  • u krvi nema biljega aktivne virusne infekcije (hepatitis A, B, C, itd.);
  • Razina γ-globulina i IgG premašuje normalne vrijednosti za 1,5 i više puta;
  • značajno povećana aktivnost AsT, AlT;
  • titra antitijela (SMA, ANA i LKM-1) za odrasle iznad 1:80; za djecu iznad 1:20.

Biopsija jetre s morfološkim ispitivanjem uzorka tkiva omogućava nam otkrivanje slike kroničnog hepatitisa s znakovima izražene aktivnosti. Histološki znakovi autoimunog hepatitisa ili su mostovi stao parenhimske nekroza, limfoidna infiltracija plazma stanica s obiljem.

Instrumentalne studije (ultrazvuk jetre, MRI jetre, itd.) U autoimunom hepatitisu nemaju neovisnu dijagnostičku vrijednost.

Liječenje autoimunog hepatitisa

Patogenetska terapija autoimunog hepatitisa sastoji se u provedbi imunosupresivne terapije glukokortikosteroidima. Ovaj pristup omogućuje smanjenje aktivnosti patoloških procesa u jetri: povećava aktivnost T-supresora, smanjuje intenzitet autoimunih reakcija koje uništavaju hepatocite.

Imunosupresivna terapija obično u autoimunog hepatitisa provodi prednizolon ili metilprednizolon u početnoj dozi od 60 mg (1. tjedan), 40 mg (2 tjedna), 30 mg (3-4 tjedana) w sa smanjenjem na 20 mg u održavanju doza. Pad u dnevnoj dozi provodi polako, s obzirom na aktivnost klinički tijek i razina serumskih markera. Održavanje doza pacijenta treba uzeti u punoj normalizaciji kliničke, laboratorijske i histoloških parametara. Liječenje autoimunog hepatitisa može trajati od 6 mjeseci do 2 godine, a ponekad i doživotno.

Ako je monoterapija neučinkovita, moguće je uvesti autoimuni hepatitis azatioprin, klorokin, ciklosporin u režim liječenja. U slučaju kvara imunosupresivno liječenja autoimunog hepatitisa u više od 4 godine, više relapsa, nuspojave liječenja transplantacije pitanja i jetre.

Prognoza za autoimuni hepatitis

U odsutnosti liječenja autoimunog hepatitisa, bolest se stalno napreduje; spontane remisije se ne pojavljuju. Ishod autoimunog hepatitisa je ciroza i hepatička insuficijencija; Stopa preživljavanja od 5 godina ne prelazi 50%. Uz pomoć pravodobne i dobro provedene terapije moguće je postići remisiju kod većine pacijenata; dok je stopa preživljavanja za 20 godina više od 80%. Transplantacija jetre donosi rezultate usporedive s remisijom medicinski postignutim: 5-godišnja prognoza je povoljna u 90% pacijenata.

Autoimuni hepatitis moguće samo sekundarna prevencija, uključuje redovito praćenje gastroenterologist (hepatologist), kontrola jetrenih enzima, γ-globulin sadržaja, autoantitijela dobiti vrijeme ili obnavljanje liječenja. Bolesnici s autoimunim hepatitisom preporuča nježan tretman s ograničenje emocionalni i fizički stres, prehrana, uklanjanje profilaktičko cijepljenje, ograničava lijekove.

Kronični autoimuni hepatitis (tip I)

Godine 1950. Waldenström opisuje kronični hepatitis, koji se uglavnom javlja kod mladih ljudi, posebice kod žena. Od tog trenutka sindrom je dobio različite nazive, koja su se, međutim, pokazala neuspješnima. Da se ne temelji na bilo jedan od faktora (etiologije, spolu, dobi, morfološke promjene), koji je, osim toga, ne razlikuju postojanost, bio poželjan za pojam „kronični autoimuni hepatitis.” Učestalost korištenja ovog pojma smanjuje, što može biti posljedica učinkovitije otkrivanja drugih uzroka kroničnog hepatitisa, na primjer uzimanja lijekova, hepatitisa B ili C.

etiologija

Etiologija je nepoznata. Vidljive su imune promjene. Razine γ-globulina u serumu su iznimno visoke. Pozitivni rezultati testa LE-stanica u oko 15% pacijenata doveli su do pojave pojma "lupoidni hepatitis". Antitijela tkiva nalaze se u značajnom udjelu bolesnika.

Kronični ("lupoidni") hepatitis i klasični sistemski lupus eritematosus nisu identične bolesti, kao u klasičnom lupusu u jetri, rijetko se mijenjaju. Štoviše, u krvi pacijenata sa sustavnim lupus eritematozom nema antitijela za glatke mišiće i mitohondrije.

Imuni mehanizmi i autoantitijela

Autoimuni kronični hepatitis je bolest s oštećenom imunoregulacijom, koja je predstavljena defektom supresorskih (regulatornih) T stanica. Rezultat toga je proizvodnja autoantitijela na površinske antigene hepatocita. Nije poznato je li defekt u imunološkom uređaju primaran ili je posljedica stečenih promjena u antigenskoj strukturi tkiva.

Mononuklearna infiltracija u portalnoj zoni sastoji se od B-limfocita i T-pomoćnika s relativno rijetkim stanicama citotoksičnih / supresorskih stanica. To je u korelaciji s mišljenjem da je citotoksičnost ovisna o antitijelima glavni mehanizam efektora.

Pacijenti imaju dosljedno visoku razinu cirkulirajućih protutijela na virus ospica. To je vjerojatno zbog hiperfunkcije imunološkog sustava, a ne reaktivacije postojanog virusa.

Treba odrediti prirodu ciljanog ciljnog antigena hepatocitne membrane. Jedan od mogućih antigena, proteina jetrenog membrana (LMP), izgleda ima značajnu ulogu u nastanku koraka nekroza. Dokazano je imunost posredovana stanicama s obzirom na membranske proteine. T-stanice periferne krvi, aktivirane s obzirom na jetrene membrane, mogu biti važne za autoimuni napad u kroničnom hepatitisu.

Serum pacijenata otkriva veliki broj autoantitijela. Njihova uloga u patogenezi i tijeku bolesti je nepoznata, ali imaju veliku dijagnostičku vrijednost. Nema jasnih dokaza u prilog činjenici da antitijela na stanične antigene mogu samostalno posredovati autoimunološki napad.

Antinuklearna antitijela postoji oko 80% pacijenata u serumu. Homogene (difuzne) i "mottled" slike imunofluorescencije su ekvivalentne. "Razbijen" uzorak je češći kod mladih bolesnika s visokom razinom transaminaze u serumu.

sadržaj dvolančanu DNA povećava se sa svim vrstama kroničnog hepatitisa, a najviši titri se opažaju u bolesnika s autoimunim hepatitisom, u kojem nestane nakon kortikosteroidne terapije. Ovo je nespecifična manifestacija upalne aktivnosti.

Antitijela na glatke mišiće (aktin) prisutni su u oko 70% bolesnika s autoimunim hepatitisom i nalaze se u približno 50% bolesnika s PBC. U niskim titrima, oni su također otkriveni kod akutnog hepatitisa A i B ili infektivne mononukleoze. Titri veći od 1:40, prepoznaje rijetka iznimka je autoimuna kronična tipa I. hepatitis Antitijela pripadaju klasi IgM, antigen - na S-aktin glatkih mišića i kostura. Također je prisutan u staničnoj membrani i citoskeletu hepatične stanice. Posljedično, izgled antitijela na glatke mišiće može se smatrati posljedicom oštećenja jetrenih stanica.

Protutijela na ljudski receptor asialoglikoproteina. Antigen je sastavni dio specifičnog proteina jetre (LSP). Njegova prisutnost usko je povezana s upalom i hepatitisom.

Antimiokondrijska protutijela, U pravilu, oni su odsutni, ili su njihovi naslovi vrlo niski.

genetika

Kao i kod drugih autoimunih bolesti, žene prevladavaju među pacijentima (8: 1). Bolest može biti obiteljska.

Effector T limfociti prepoznaju antigen samo ako ga predstavljaju autologne HLA molekule na površini oštećenih hepatocita. Interakcija između HLA molekula, antigenskih peptida prisutnih u regiji njihovog kreveta i T-staničnih receptora je odlučujuća. Neki aleli kod HLA-lokusa ukazuju na predispoziciju pojedinaca na odgovarajuću bolest. Samo predispozicija je naslijeđena, a ne zapravo bolest koju "antivirusni" može izazvati.

Glavni histokompatibilni kompleks (MHC) nalazi se na kratkoj ruci kromosoma 6. Geni MHC klase I i II visoko su polimorfni. Autoimuni hepatitis tip I kod predstavnika bijele rase povezan je s HLA-A1-B8-DR3 ili s HLA-DR4. U japanskom je bolest uglavnom povezana s HLA-DR4. Informacije vezane uz autoimuni hepatitis tip II su ograničene. Analiza hipervarijabilne regije klase II HLA pokazala je da predstavnici bijele rase imaju odlučujuću ulogu za pojavu autoimunog hepatitisa tip I lizina na položaju 71, dok japanski imaju važnu poziciju 13.

Geni koji kodiraju komplement su također polimorfni i poznati su kao HLA klase III geni. C4A-QO alel klase III HLA je izrazito povišen za autoimune hepatitis tipa I i II. U budućnosti se HLA tipizacija može koristiti za određivanje predispozicije za autoimuni kronični hepatitis. Međutim, za daljnji napredak, bitno je razjasniti prirodu antigenskog peptida u HLA limfocitnom sloju.

Morfološke promjene u jetri

Morfološka slika odgovara teškom kroničnom hepatitisu. Aktivnost procesa je neujednačeno izražena, a neka područja mogu biti gotovo normalna.

U zoni 1, celularni infiltrati, uglavnom iz limfocita i plazma stanica, koji prolaze između stanica jetre su vidljivi. Intenzivna tvorba particija izolira skupine jetrenih stanica u obliku rozeta. Odsutna je distrofija masnoće. Možete vidjeti zone sažimanja. Vezivno tkivo je uvedeno u parenhima. Cirroza se brzo razvija, obično makronodularni tip. Očito se kronični hepatitis i ciroza pojavljuju gotovo istodobno.

Tijekom vremena, aktivnost procesa se smanjuje, infiltracija stanica i broj necrosesnih koraka se smanjuju, fibrozno tkivo postaje gusto. Kod obdukcije u dalekim slučajevima, zabilježena je slika neaktivne ciroze. Međutim, u većini slučajeva temeljita pretraga omogućuje identificiranje koraka na rubovima čvorova i formiranje rozeta.

Iako upala i nekroza se može u potpunosti nestati tijekom remisije, a bolest ostaje neaktivan različitim vremenskim intervalima, regeneracija je neadekvatna jer perilobulyarnaya arhitektonska ne vrati u normalu, a uzorak oštećenja otkriven, a na neki kasniji datum.

Na početku bolesti, ciroza se razvija samo u trećini pacijenata, ali obično se javlja u roku od 2 godine nakon što je debitirao. Ponovljene epizode nekroze, nakon čega slijedi propadanje stroma i fibroza pogoršavaju cirozu. Tijekom vremena, jetra postaje mala i podvrgava se grubim cirotičkim promjenama.

Kliničke manifestacije

Bolest se uglavnom događa kod mladih ljudi; dob polovice pacijenata je od 10 do 20 godina. Drugi vrh bolesti je promatran u periodu menopauze. Tri četvrtine su žene. Pojava bolesti se obično briše, pacijent doživljava opću slabost, zapaženo je žutica. U oko četvrtini slučajeva, bolest se manifestira kao tipičan napad akutnog virusnog hepatitisa. Samo u slučaju trajne žutice, liječnik je zabrinut zbog mogućnosti kroničnog oštećenja jetre. Nije poznato je li bolest uzrokovana akutnim virusnim hepatitisom ili banalnom interkurrentnom infekcijom u bolesnika s dugogodišnjim kroničnim hepatitisom.

U većini slučajeva, slika oštećenja jetre ne odgovara utvrđenom trajanju simptomatologije. Kronični hepatitis može ostati asimptomatski nekoliko mjeseci (i možda čak i godina) sve do trenutka kad žutica postane očigledna i može se napraviti dijagnoza. Bolest se može priznati ranije ako rutinska studija otkriva stigmu bolesti jetre ili rezultati biokemijskog ispitivanja funkcije jetre razlikuju se od norme.

U nekim je bolesnicima prisutna žutica, unatoč činjenici da se razina bilirubina u serumu obično povećava. Eksplicitno žutica često je epizoda. Ponekad dolazi do ozbiljne kolestatske žutice.

Obično postoji amenoreja, redovita menstruacija je povoljan znak. Međutim, pojava menstruacije može biti povezana s povećanim simptomima i ozbiljnošću žutice. Drugi simptomi uključuju nazalnu krvarenje, krvarenje zubnog mesa i pojavu modrica s minimalnom traumom.

Ovdje je tipičan slučaj. To je, u pravilu, djevojka viša od prosjeka, pravo tijelo i zadovoljavajuće opće stanje. Gotovo uvijek postoje vaskularne zvjezdice na licu, u vratu ili na rukama. Oni su obično mali i pojavljuju se i nestaju s promjenama u aktivnosti bolesti. Ponekad na koži bedra, bočnim površinama trbušne stijenke iu teškim slučajevima - a gornji dio grla, prsnog koša i leđa, možete pronaći plavkaste purpurne striče. Lice se mogu zaokružiti prije uporabe kortikosteroida. Izražena akna, može se promatrati hirsutizam. Na koži su moguće modrice.

Kada se utvrdi palpacija trbuha u ranim fazama zacrnjelog ruba jetre, koja se proteže oko 4 cm od ruba ruba. Lijevi udio može se povećati neproporcionalno u epigastričnoj regiji; povremeno čvorovi su opipljivi. Gotovo uvijek povećava slezenu. U kasnijim stadijima, jetra se smanjuje i postaje nedostupna palpaciji. Ascites, edemi i encefalopatija jetre kasni su simptomi.

Ponavljane epizode aktivne bolesti jetre izmjenjuju se s njegovim tečajem.

Extrahepaticne manifestacije

Kod kroničnog autoimunog aktivnog hepatitisa ne utječe samo na jetru.

Hipertermija se može pojaviti kod osoba s teškim tijekovima bolesti. Takvi bolesnici mogu također imati akutni rekurentni poliartritis s uključenjem velikih zglobova, koji ne prati njihove deformacije i koji su migratorne prirode. U većini slučajeva, bol i ukočenost zabilježeni su bez zamjetnog oticanja. Obično su takve promjene u potpunosti riješene.

Oznake kože uključuju alergijski kapilaritis, akne, erithema, promjene u vrsti lupus erythematosus i purpura.

Splenomegalija se može primijetiti bez portalne hipertenzije, često s generaliziranom limfadenopatijom, očigledno da su dio jednog procesa limfoidne hiperplazije.

Biopsija bubrega često otkriva blagu glomerulitis. Depoziti imunoglobulina i komplement se mogu naći u glomeruli. Kompleksi koji sadrže male nuklearne ribonukleoproteine ​​i IgG karakteristični su uglavnom za bolesnike s bubrežnim bolestima. Glomerularna antitijela otkrivena su u gotovo polovici pacijenata, ali ne koreliraju s volumenom oštećenja bubrega.

U aktivnoj fazi bolesti otkrivene su promjene u plućima, uključujući pleuriju, migratorne plućne infiltrate i atelektaksiju. Iscrpljenost plućnog uzorka na roentgenogramu prsa može biti posljedica proširenih prekapilara. Visoki kardijalni učinak u kroničnoj bolesti jetre "pridonosi" razvoju plućne hipervolemije. Nađeno je i više plućnih arterovirusnih anastomoza. Druga moguća mogućnost je fibroza alveolitis.

Primarna plućna hipertenzija opisana je samo u jednom pacijentu s multisystemic lesion.

Endokrine promjene uključuju cushingoid izgled, akne, hirsutism i skin striae. Dječaci mogu razviti ginekomastiju. Možda je razvoj tireoiditisa Hashimoto i drugih abnormalnosti na dijelu štitne žlijezde, uključujući myxedema i tireotoksičicu. I prije i poslije dijagnoze kroničnog hepatitisa kod bolesnika može se razviti dijabetes.

Svjetlosna anemija, leukopenija i trombocitopenija povezani su s povećanom slezenom (hipersplenizam). Hemolitička anemija s pozitivnim slomom Coombsa je još jedna rijetka komplikacija. Povremeno je kronični ektopični sindrom povezan s kroničnim hepatitisom.

Nespecifični ulcerozni kolitis može se pojaviti zajedno s kroničnim aktivnim hepatitisom ili komplicira njezin tijek.

Postoje izvještaji o razvoju hepatocelularnog karcinoma (HCC), ali to je vrlo rijetko.

Biokemijska istraživanja

Biokemijska istraživanja otkrivaju znakove vrlo aktivne bolesti. Pored hiperbilirubinemije reda od 2-10 mg% (35-170 mmol / 1), u serumu postoji vrlo visoka razina γ-globulina, što je više od 2 puta veće od gornje granice norme. Elektroforeza otkriva poliklonsku, ponekad monoklonsku, gampopatiju. Aktivnost serumskih transaminaza je vrlo visoka i obično prelazi normu za više od 10 puta. Razina albumina u serumu ostaje unutar granica norme do kasnih faza zatajivanja jetre. Tijekom tijeka bolesti, aktivnost transaminaze i razine γ-globulina spontano se smanjuju.

Karakteristični znakovi autoimunog kroničnog hepatitisa:

  • Žene su obično bolesne
  • Dob 15-25 godina ili razdoblje menopauze
  • Serum: povećanje aktivnosti transaminaza je 10 puta povećanje razine γ-globulina u 2 puta
  • Biopsija jetre: aktivni nespecifični proces
  • Antinuklearna antitijela> 1:40, difuzna
  • Protutijela na aktin> 1:40
  • Dobar odgovor na kortikosteroide

Razina a-fetoproteina seruma (α-PT) trećina pacijenata može više nego udvostručiti gornju granicu norme. Pri provođenju terapije kortikosteroidima njegova koncentracija se smanjuje.

Hematološke promjene

Trombocitopenija i leukopenija se često promatraju i mogu se javiti čak i prije kasne faze portalne hipertenzije i značajnog povećanja slezene. Također, uobičajeno je lagani oblik normokromne normocelularne anemije. Vrijeme protrombina se često povećava čak iu ranoj fazi, kada je funkcija hepatocita još uvijek očuvana.

Biopsija jetre punkture

Biopsija punkture jetre je vrlo vrijedna metoda. U mnogim slučajevima, to je nemoguće izvesti zbog poremećaja zgrušavanja krvi. Biopsija otkriva sliku klasičnog teškog kroničnog hepatitisa.

Diferencijalna dijagnoza

Razjasniti dostupnost ciroza može zahtijevati biopsiju jetre.

Razlikovanje s kronični hepatitis B provodi se identifikacijom hepatitis B markera.

U netretiranih bolesnika s kroničnim hepatitisom i antitijelima na HCV može se otkriti autoantitijela u cirkulaciji tkiva. Neki testovi prve generacije daju lažne pozitivne rezultate zbog visoke razine serumskih globulina, ali ponekad i testovi druge generacije pokazuju pozitivan rezultat. Pacijenti s kroničnom HCV infekcijom mogu imati cirkulirajuće LKM II protutijela.

Razlika između Wilsonova bolest vitalno je važno. Obiteljska povijest bolesti jetre je od velike važnosti. U početku Wilsonove bolesti često se primjećuje hemoliza i ascites. Poželjno je ispitati rožnicu s prorezom svjetiljkom kako bi se detektirala Kaiser-Fleischerov prsten. To bi trebalo biti učinjeno kod svih pacijenata mlađih od 30 godina s kroničnim hepatitisom. Smanjeni sadržaj bakra i ceruloplazmina u serumu i povećana koncentracija bakra u urinu potvrđuju dijagnozu. Povećan je sadržaj bakra u jetri.

Potrebno je isključiti medicinsku prirodu bolesti (uzimanje nitrofurantoina, metildofesta ili izoniazida).

Kronični hepatitis može se kombinirati s ulcerativni kolitis. Takvu kombinaciju treba razlikovati od sclerosing cholangitis, što obično povećava aktivnost AP i nedostatak serumskih antitijela na glatke mišiće. Endoskopska retrogradna kolangiopankreatografija je dijagnostička važnost.

Alkoholna bolest jetre. Za dijagnozu je važno imati anamnezu, stigmu kroničnog alkoholizma i veliku bolnu jetru. Histološko ispitivanje otkriva masne jetre (rijetko u kombinaciji s kroničnim hepatitisom), alkoholna hijaline (Mallory tele), žarišna infiltracijom polimorfonuklearnih leukocita i maksimalno zona 3 propast.

hemokromatoza treba isključiti određivanjem željeza u serumu.

liječenje

Kontrolirane kliničke studije pokazale su da terapija kortikosteroidima produžuje život u slučaju teškog kroničnog hepatitisa tipa I.

Prednosti liječenja osobito su vidljive u prve dvije godine. Slabost se smanjuje, apetit poboljšava, povišena temperatura i artralgija daju se liječenju. Menstrualni ciklus je obnovljen. Razine bilirubina, γ-globulina i aktivnosti transaminaza obično se smanjuju. Promjene su toliko izražene da je na temelju njih moguće uspostaviti dijagnozu autoimunog kroničnog hepatitisa. Histološki pregled jetre na pozadini liječenja otkriva smanjenje aktivnosti upalnog procesa. Međutim, nije moguće spriječiti ishod kroničnog hepatitisa u cirozi.

Biopsija jetre trebala bi prethoditi iniciranju liječenja. Ako poremećaji zgrušavanja krvi služe kao kontraindikacija ovom postupku, biopsija bi se trebala provesti što je ranije moguće nakon remisije koju su pokrenuli kortikosteroidi.

Uobičajena doza prednizolona je 30 mg / dan tijekom 1 tjedna, nakon čega slijedi smanjenje do doze održavanja od 10-15 mg dnevno. Početni tečaj traje 6 mjeseci. Kada se dosegne remisija, koja se ocjenjuje na temelju rezultata kliničkih i laboratorijskih istraživanja i, ako je moguće, ponovljene biopsije jetre, doza lijeka postupno se smanjuje unutar 2 mjeseca. Općenito, terapija prednizolonom obično se traje oko 2-3 godine i duže, često cijeli život. Prethodno otkazivanje lijeka dovodi do pogoršanja bolesti. Iako se obično liječenje nastavlja nakon 1-2 mjeseca, mogući su kobni ishodi.

Teško je odrediti vrijeme prekida terapije. Možda je poželjna dugotrajna terapija s malim dozama (manje od 10 mg / dan) prednizolona. Prednizolon se može koristiti u nešto višoj dozi. Prijavu prednizolona u danu ne preporučuje se zbog veće učestalosti ozbiljnih komplikacija i rjeđe postignuće remisije prema histološkom pregledu.

Komplikacije terapije kortikosteroidima uključuju lunate lice, akne, pretilost, hirsutizam i striae. Posebno su žene nepoželjne. Ozbiljnije komplikacije su zaostajale u rastu kod bolesnika mlađih od 10 godina, dijabetes melitusa i teških infekcija.

Gubitak koštane mase otkriven je čak i pri dozi od 10 mg prednizolona dnevno i korelira s trajanjem terapije. Nuspojave su rijetke ako doza prednizolona ne prelazi 15 mg / dan. Ako je potrebno, premašite ovu dozu ili, u slučaju ozbiljnih komplikacija, razmotrite alternativne mogućnosti liječenja.

Ako se ne pojavi remisija kod doze prednizolona 20 mg / dan, azatioprin se može dodati terapiji u dozi od 50-100 mg / dan. Nije prikladan za široku upotrebu. Dugoročno (za mjesecima ili čak godinama) liječenje ovim lijekom ima očite nedostatke.

Ostale indikacije za namjene azatioprin - Znakovi kushingoida povećanje, popratne bolesti, kao što su dijabetes i druge nuspojave koje proizlaze iz primjene prednizon u dozama potrebnim za postizanje remisije.

Izolirani azatioprin prima visoke doze (2 mg po 1 kg tjelesne težine), mogu se prenijeti na pacijentima čiji je tretman s kombiniranim trajanja potpune remisije najmanje jedne godine, je postignuto. Nuspojave uključuju arthralgiju, mijelosupresiju i povećani rizik od raka.

Ciklosporin se može koristiti u bolesnika koji su otporni na kortikosteroidnu terapiju. Ovaj toksični lijek treba koristiti samo kao posljednje sredstvo, s neučinkovitom standardnom terapijom.

Indikacije za transplantaciju jetre raspravlja se u slučajevima kada kortikosteroidi nisu uspjeli postići remisiju ili kada je proces daleko otišao, kada se pojave komplikacije ciroze. Preživljavanje nakon transplantacije jetre usporedivo je s onima pacijenata koji su postigli remisiju kortikosteroidima. Ponovljene biopsije jetre nakon transplantacije ne otkrivaju ponavljanje autoimunog kroničnog hepatitisa.

Trenutna i prognoza

Tijek i prognoza su vrlo promjenjivi. Tečaj ima valovit karakter s epizoda propadanja, kada se razvijaju žutica i slabost. Rezultat kroničnog hepatitisa koji se nastavlja, uz rijedak izuzetak, neizbježno je ciroza.

Stopa preživljavanja od 10 godina je 63%. Remisija postignuta nakon 2 godine terapije kortikosteroidima u jednoj trećini bolesnika traje do 5 godina, dok dvije trećine ima relapsa i zahtijevaju drugi tretman. S ponovnim imenovanjem kortikosteroida postoji više nuspojava. Prosječni životni vijek je 12,2 godine. Najveća stopa smrtnosti uočena je tijekom prvih 2 godine, kada je bolest najaktivnije. Trajna remisija tipičnija je za slučajeve kada je bolest rana dijagnoza i postizanje adekvatne imunosupresije. Terapija s kortikosteroidima produljuje život pacijenata, ali većina na kraju razvija krajnju fazu ciroze.

Žene u razdoblju menopauze reagiraju na početnu terapiju kortikosteroidima, ali kasnije će razviti nuspojave.

Pacijenti s HLA-B8, u pravilu, mlađi dobi, imaju sliku teže bolesti u vrijeme liječenja i češće razvijaju relaps.

Proširene vene jednjaka nisu toliko česte nalaz ranog razdoblja. Ipak, krvarenje iz varikoznih vena jednjaka i zatajenja jetre i jetre su uobičajeni uzroci smrti.

Syncicijska gigantna stanica hepatitis

Ovaj tip kroničnog hepatitisa jednom se spominje u vezi s infekcijom uzrokovanom paramiksonom. Međutim, ne postoji pouzdana potvrda uloge ove infekcije. Transformacija divovskih stanica, očito se odnosi na mnogim oblicima bolesti jetre, uključujući kronični autoimunog hepatitisa, primarne sklerozni kolangitis, i HCV infekcije.

(495) 50-253-50 - informacije o bolesti jetre i bilijarnog trakta

Top